ΚΑΘΕ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΕΙΝΑΙ ΜΟΝΑΔΙΚΟΣ, ΟΠΩΣ ΕΝΑ ΔΑΚΤΥΛΙΚΟ ΑΠΟΤΥΠΩΜΑ

Οι βιολογικοί παράγοντες είναι μεγάλα, σύνθετα μόρια που αναπτύσσονται μέσα σε ζωντανά κύτταρα.

Οι περισσότεροι βιολογικοί παράγοντες είναι πρωτεΐνες, συνήθως σε ενέσιμη μορφή. Τα μικρά φαρμακευτικά μόρια παράγονται ακολουθώντας με ακρίβεια μια χημική φόρμουλα και χορηγούνται συνήθως ως χάπια.

Τα βιοομοειδή (biosimilars) δεν είναι γενόσημα βιολογικών παραγόντων, δεδομένου ότι είναι αδύνατον να παραχθεί ένα ακριβές αντίγραφο ενός βιολογικού παράγοντα.

Οι διαδικασίες παραγωγής και οι κυτταρικές σειρές του ξενιστή ενός βιολογικού παράγοντα είναι μοναδικές και ανήκουν στην ιδιοκτησία της κάθε φαρμακευτικής εταιρείας και δεν μπορούν να αντιγραφούν.

Ένα τυπικό μονοκλωνικό αντίσωμα (mAb), για παράδειγμα, έχει περίπου 1400 αμινοξέα, και η αλλαγή ακόμη και ενός από αυτά μπορεί να επηρεάσει σημαντικά τον τρόπο δράσης του βιολογικού παράγοντα.10,11

Οι εταιρείες που παράγουν βιοομοειδή πρέπει να εξασφαλίσουν επαρκείς αναλύσεις προκειμένου να επιδείξουν υψηλό βαθμό ομοιότητας μεταξύ πρωτότυπων βιολογικών παραγόντων και βιοομοειδών, πριν από τη διενέργεια μελετών φάσης III.

<strong>Η ΚΑΤΑΝΟΗΣΗ ΤΗΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΤΩΝ ΒΙΟΟΜΟΕΙΔΩΝ ΕΙΝΑΙ ΠΟΛΥ ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ</strong>

<strong>Η ΕΓΚΡΙΣΗ ΤΩΝ ΒΙΟΟΜΟΕΙΔΩΝ ΑΠΑΙΤΕΙ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ</strong>
Οι ρυθμιστικές αρχές σε όλο τον κόσμο συμφωνούν ότι η διαδικασία έγκρισης των γενοσήμων μικρών φαρμακευτικών μορίων δεν θα είναι επαρκής για τα βιοομοειδή. τα βιοομοειδή θα πρέπει να αποδείξουν σε κλινικές μελέτες πως η διαφορά τους από τους πρωτότυπους βιολογικούς παράγοντες δεν θέτει σε κίνδυνο την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, ο αριθμός και το μέγεθος των κλινικών μελετών μπορεί να μην είναι απαραίτητα τα ίδια με του πρωτότυπου βιολογικού παράγοντα.

Η διαδικασία έγκρισης των πρωτοτύπων βιολογικών παραγόντων περιλαμβάνει αρκετές φάσεις κλινικών μελετών, ξεκινώντας από μελέτες σε ζώα και τελειώνοντας με μεγάλης κλίμακας μελέτες σε ανθρώπους (Κλινικές Μελέτες Φάσης ΙΙΙ).

<strong>ΙΣΟΡΡΟΠΩΝΤΑΣ ΤΗΝ ΠΡΟΣΒΑΣΗ ΣΤΟΥΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΚΑΙ ΕΥΕΞΙΑ ΤΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ</strong>

Είναι σημαντικό να παρέχεται πρόσβαση για όσο το δυνατόν περισσότερους ασθενείς στα δυνητικά οφέλη των βιολογικών παραγόντων και τα βιοομοειδή μπορεί να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην επίτευξη αυτού του στόχου. Μια εξίσου και ίσως πιο σημαντική παράμετρος είναι η διασφάλιση της ασφάλειας και της ευημερίας των ασθενών σε όλα τα στάδια της ανάπτυξης, της έγκρισης και της παρακολούθησης τόσο των βιοομοειδών όσο και των πρωτότυπων βιολογικών παραγόντων.

Αυτό μπορεί να επιτευχθεί καλύτερα εφόσον στηρίζεται σε έγκυρα επιστημονικά δεδομένα.

<strong>ΣΗΜΑΝΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗΝ ΕΓΚΡΙΣΗ ΤΩΝ ΒΙΟΟΜΟΕΙΔΩΝ:</strong>
<strong>ΑΣΦΑΛΕΙΑ (SAFETY)</strong>

Για όλους τους βιολογικούς παράγοντες, όπως και για τα μικρά μόρια, απαιτείται παρακολούθηση της ασφάλειας σε όλη τη διαδικασία ανάπτυξής τους καθώς και μετά από την έγκρισή τους. Αυτή ισχύει τόσο για τους πρωτότυπους βιολογικούς παράγοντες όσο και για τα βιοομοειδή.

Η παρακολούθηση πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών γίνεται μέσω ενός προγράμματος, που ονομάζεται «φαρμακοεπαγρύπνηση». Αν τα βιοομοειδή έχουν την ίδια ονομασία, όπως ο πρωτότυπος βιολογικός παράγοντας, θα μπορούσε να προκληθεί σύγχυση στην παρακολούθηση ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων, τόσο με τον πρωτότυπο βιολογικό παράγοντα όσο και με το βιοομοειδές του.

<strong>ΑΝΤΑΛΛΑΞΙΜΟΤΗΤΑ (INTERCHANGEABILITY)</strong>
Το γενόσημο φάρμακο ενός μικρού μορίου θεωρείται ανταλλάξιμο με το πρωτότυπο φάρμακο που αντιγράφει, επειδή η δραστική ουσία του είναι ένα ακριβές αντίγραφο. εάν επιτρέπεται από την τοπική νομοθεσία, μπορεί να υποκαταστήσει το πρωτότυπο φάρμακο για οποιαδήποτε εγκεκριμένη ένδειξη. Στην περίπτωση των βιοομοειδών, αυτό είναι σαφώς πιο περίπλοκο, γιατί τα βιοομοειδή δεν είναι ακριβή αντίγραφα των πρωτότυπων βιολογικών παραγόντων.

Εάν υπάρχουν ενδείξεις ότι διαφορετικές δραστικές θέσεις του προϊόντος αναφοράς ή διαφορετικοί υποδοχείς των κυττάρων-στόχων εμπλέκονται στις διάφορες ενδείξεις, ενδέχεται να χρειαστούν πρόσθετα στοιχεία για να δικαιολογήσουν την επέκταση των δεδομένων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της ένδειξης που μελετήθηκε στη μελέτη φάσης ΙΙΙ.

<strong>ΑΥΤΟΜΑΤΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ (AUTOMATIC SUBSTITUTION)</strong>
Αυτόματη υποκατάσταση σημαίνει ότι ένα φάρμακο μπορεί να υποκατασταθεί από ένα άλλο χωρίς να λάβει γνώση ο θεράπων ιατρός. Αυτό συνήθως μπορεί να γίνει από τον φαρμακοποιό αλλά και από το σύστημα υγείας. Στην περίπτωση των βιοομοειδών, ο καθορισμός της ανταλλαξιμότητας είναι πολύ πιο σύνθετος.

Ανάλογα με τη διαχείριση των βιοομοειδών και των βιολογικών παραγόντων αναφοράς στην κλινική πράξη σε εθνικό επίπεδο, η ανταλλαξιμότητα ή όχι των βιολογικών παραγόντων μπορεί να διαφέρει.

Οι εταιρείες παραγωγής βιοομοειδών καλούνται να εξετάσουν αυτές τις πτυχές, ως μέρος του σχεδίου διαχείρισης κινδύνου, και διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με την αλλαγή θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά κατά την αναφορά των ανεπιθύμητων ενεργειών.

<strong>ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΟΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ;</strong>

Βιολογικοί παράγοντες είναι μεγάλα, σύνθετα μόρια, συνήθως πρωτεΐνες, που αναπτύσσονται σε ζωντανά κύτταρα. Δημιουργούνται υπό αυστηρά ελεγχόμενες συνθήκες, με πολλά ενδιάμεσα βήματα για να εξασφαλισθεί η ποιότητα και η σταθερότητα του τελικού προϊόντος. Οι βιολογικοί παράγοντες σχεδόν πάντα χορηγούνται με ένεση ή έγχυση.

<strong>ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ</strong>

Μερικά παραδείγματα βιολογικών παραγόντων είναι:
•Τα εμβόλια
• Η ινσουλίνη
• Η αυξητική ορμονή
• Η ερυθροποιητίνη
• Τα μονοκλωνικά αντισώματα

<strong>ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΕΝΑ ΜΙΚΡΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΜΟΡΙΟ;</strong>

Τα μικρά φαρμακευτικά μόρια είναι χημικά μόρια, που προκύπτουν συνδυάζοντας συγκεκριμένες χημικές ουσίες σε μια καθορισμένη σειρά χημικών αντιδράσεων, χρησιμοποιώντας έναν χημικό τύπο. Επειδή αυτά τα μόρια είναι πολύ μικρότερα και περιλαμβάνουν πολύ λιγότερα στάδια παραγωγής συγκριτικά με τους βιολογικούς παράγοντες, είναι πιο εύκολο να αντιγραφούν. Αυτό το είδος φαρμάκου συνήθως λαμβάνεται από το στόμα σε μορφή χαπιού.

<strong>ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ ΒΙΟΟΜΟΕΙΔΕΣ (BIOSIMILAR);</strong>

Τα βιοομοειδή είναι βιολογικοί παράγοντες που αναπτύχθηκαν για να είναι παρόμοια με ένα ήδη εγκεκριμένο βιολογικό παράγοντα, γνωστό ως πρωτότυπος ή αναφοράς βιολογικός παράγοντας. Όπως υποδηλώνει το όνομα, τα βιοομοειδή είναι παρόμοια αλλά όχι εντελώς ίδια με τον πρωτότυπο βιολογικό παράγοντα.

<strong>ΕΙΝΑΙ ΕΝΑ ΒΙΟΟΜΟΕΙΔΕΣ ΤΟ ΙΔΙΟ ΜΕ ΕΝΑ ΓΕΝΟΣΗΜΟ;</strong>

Όχι. Τα γενόσημα έχουν ενεργά συστατικά που είναι ταυτόσημα με το πρωτότυπο προϊόν. Τα βιοομοειδή δεν είναι γενόσημοι βιολογικοί παράγοντες, επειδή είναι αδύνατο να παραχθεί ένα ακριβές αντίγραφο ενός βιολογικού φαρμάκου. Κάθε βιολογικός παράγοντας είναι μοναδικός, επειδή οι διαδικασίες παρασκευής και οι κυτταρικές σειρές του ξενιστή είναι μοναδικές για κάθε εταιρεία . Για αυτό και δεν μπορεί να αντιγραφεί.

<strong>ΠΩΣ ΘΑ ΕΓΚΡΙΘΟΥΝ ΤΑ ΒΙΟΟΜΟΕΙΔΗ;</strong>

<strong>ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ</strong>

Οι ρυθμιστικές αρχές σε όλο τον κόσμο συμφωνούν ότι η διαδικασία για την έγκριση των γενοσήμων μικρών φαρμακευτικών μορίων δεν θα είναι επαρκής για τα βιοομοειδή. Τα βιοομοειδή θα πρέπει να αποδείξουν σε κλινικές δοκιμές πως η διαφορά τους από τους πρωτότυπους βιολογικούς παράγοντες δεν θέτει σε κίνδυνο την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, ο αριθμός και το μέγεθος των δοκιμών μπορεί κατ' ανάγκη να μην είναι η ίδια με αυτά των πρωτότυπων.
Η διαδικασία έγκρισης των πρωτότυπων βιολογικών παραγόντων περιλαμβάνει αρκετές φάσεις κλινικών μελετών, ξεκινώντας από μελέτες σε ζώα και τελειώνοντας με μεγάλης κλίμακας μελέτες σε ανθρώπους (μελέτες Φάσης ΙΙΙ). Τυπικά, τουλάχιστον δυο δοκιμές Φάσης ΙΙΙ απαιτούνται σε κάθε ένδειξη για την οποία έχει εγκριθεί ένα βιολογικός παράγοντας.
Η διαδικασία έγκρισης για τα βιοομοειδή περιλαμβάνει συγκριτικές μελέτες in vitro (έξω από το σώμα) και in vivo (εντός του σώματος, συνήθως στα ζώα) για να αξιολογηθεί η φαρμακοδυναμική (πώς το φάρμακο δρα μέσα στον οργανισμό) και η φαρμακοκινητική (πώς το σώμα αντιδρά στο φάρμακο ). Περιλαμβάνει, επίσης, μία ή περισσότερες κλινικές μελέτες σε ασθενείς για τουλάχιστον μία ένδειξη του ήδη αδειοδοτημένου βιολογικού παράγοντα.

<strong>ΠΡΟΣΘΕΤΕΣ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ</strong>
Επιπλέον των κλινικών μελετών, πολλές άλλες παράμετροι πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά για να εξασφαλιστεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια πριν το βιοομοειδές προϊόν εγκριθεί:
• Διαδικασία παρασκευής
• Σύστημα έκφρασης κυττάρου-ξενιστή
• Φαρμακοκινητική
• Φαρμακοδυναμική
• Ανοσογονικότητα

<strong>ΠΟΣΟ ΔΙΑΡΚΕΙ Η ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΕΝΟΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ;</strong>
Οι βιολογικοί παράγοντες παράγονται χρησιμοποιώντας μια σύνθετη διαδικασία παραγωγής που διαρκεί αρκετούς μήνες. 14,15 Στην πραγματικότητα, η διαδικασία παραγωγής ενός βιολογικού παράγοντα απαιτεί πέντε φορές περισσότερους και διαφορετικούς ποιοτικούς ελέγχους συγκριτικά με ένα μικρό φαρμακευτικό μόριο.
<strong>ΤΙ ΕΙΝΑΙ Η ΕΠΕΚΤΑΣΗ ΤΗΣ ΕΝΔΕΙΞΗΣ (INDICATION EXTRAPOLATION);</strong>

Επέκταση της ένδειξης σημαίνει ότι η έγκριση ενός βιοομοειδούς έχει επεκταθεί σε πολλαπλές ήδη εγκεκριμένες ενδείξεις του πρωτότυπου βιολογικού παράγοντα, με βάση στοιχεία από την έγκριση μιας μόνο ένδειξης.

Εάν υπάρχουν ενδείξεις ότι διαφορετικές δραστικές θέσεις του προϊόντος αναφοράς ή διαφορετικοί υποδοχείς των κυττάρων-στόχων εμπλέκονται στις διάφορες θεραπευτικές ενδείξεις, ή ότι το προφίλ ασφάλειας του προϊόντος διαφέρει μεταξύ των θεραπευτικών ενδείξεων, μπορεί να χρειαστούν επιπλέον δεδομένα για να δικαιολογήσουν την επέκταση, από την ένδειξη που μελετήθηκε, της ασφάλειας και την αποτελεσματικότητας.

<strong>ΠΩΣ ΘΑ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΕΙΤΑΙ Η ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΤΩΝ ΒΙΟΟΜΟΕΙΔΩΝ;</strong>

Όλες οι εταιρείες παραγωγής βιολογικών παραγόντων πρέπει να δεσμευτούν για την παρακολούθηση της ασφάλειας, προκειμένου να εγκριθούν για χρήση. Αυτό ισχύει τόσο για τους πρωτοτύπους βιολογικούς παράγοντες όσο και για τα βιοομοειδή. Η παρακολούθηση για πιθανές παρενέργειες (επίσης γνωστή ως «ανεπιθύμητες ενέργειες») γίνεται μέσω ενός προγράμματος που ονομάζεται «φαρμακοεπαγρύπνηση». Αν τα βιοομοειδή έχουν την ίδια ονομασία δραστικής ουσίας με τον αντίστοιχο πρωτότυπο βιολογικό παράγοντα, θα μπορούσε να προκληθεί σύγχυση στον εντοπισμό ανεπιθύμητων ενεργειών τόσο για το πρωτότυπο όσο και για το βιοομοειδές.

<strong>ΤΙ ΣΗΜΑΙΝΕΙ ΑΝΤΑΛΛΑΞΙΜΟΤΗΤΑ (INTERCHANGEABILITY);</strong>

Ανταλλαξιμότητα σημαίνει ότι ένα φάρμακο μπορεί να υποκατασταθεί από ένα άλλο, επειδή θεωρείται ίδιο ή παρόμοιο, και αναμένεται να επιτύχει το ίδιο αποτέλεσμα με το αρχικό φάρμακο. Για παράδειγμα, το γενόσημο ενός μικρού φαρμακευτικού μορίου μπορεί να θεωρηθεί ανταλλάξιμο με το πρωτότυπο που αντιγράφει, επειδή η δραστική ουσία του είναι ακριβές αντίγραφο.
Στα βιοομοειδή, ο καθορισμός της ανταλλαξιμότητας είναι πολύ πιο περίπλοκος, γιατί τα βιοομοειδή δεν είναι ακριβή αντίγραφα των αντίστοιχων πρωτότυπων βιολογικών παραγόντων. Είναι παρόμοια, αλλά δεν είναι ακριβώς το ίδιο. Πρέπει να αποδειχθεί ότι είναι παρόμοια και ότι παράγουν το ίδιο αποτελέσματα στο σώμα με τον πρωτότυπο βιολογικό παράγοντα μέσω μελετών τόσο in vitro (έξω από το σώμα) και in vivo (εντός του σώματος, συνήθως σε ζώα) όσο και σε ανθρώπους σε τουλάχιστον μία από τις ενδείξεις του πρωτότυπου βιολογικού παράγοντα.

<strong>ΤΙ ΕΙΝΑΙ Η ΑΥΤΟΜΑΤΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ; (AUTOMATIC SUBSTITUTION) ;</strong>

Αυτόματη υποκατάσταση σημαίνει ότι ένα φάρμακο μπορεί να υποκατασταθεί από ένα άλλο χωρίς να λάβει γνώση ο θεράπων ιατρός. Αυτό συνήθως μπορεί να γίνει από τον φαρμακοποιό αλλά και από το σύστημα υγείας. Στην περίπτωση των βιοομοειδών, ο καθορισμός της ανταλλαξιμότητας είναι πολύ πιο σύνθετος.

<strong>ΠΟΣΟ ΘΑ ΕΙΝΑΙ ΤΟ ΚΟΣΤΟΣ ΤΩΝ ΒΙΟΟΜΟΕΙΔΩΝ;</strong>

Όταν εισέρχεται στην αγορά το γενόσημο ενός συμβατικού μικρού φαρμακευτικού μορίου, υπάρχει συνήθως μια απότομη πτώση των τιμών. Τα βιοομοειδή πιθανότατα θα οδηγήσουν σε μικρότερη εξοικονόμηση της φαρμακευτικής δαπάνης. Αυτό συμβαίνει γιατί οι επενδύσεις που απαιτούνται για την ανάπτυξη ενός βιοομοειδούς υψηλής ποιότητας, το οποίο που είναι ασφαλές και αποτελεσματικό, είναι απίθανο να ακολουθήσουν τις μειώσεις των τιμών που παρατηρούνται στα γενόσημα.